Валидация фармацевтических фильтров из нержавеющей стали: сертификаты на материалы, испытания на целостность и документация

Валидация фармацевтических фильтров — это документированный процесс, посредством которого на основе прослеживаемости материалов, испытаний на целостность и квалификационных записей доказывается, что фильтрующий элемент стабильно выполняет свою целевую функцию разделения в определенных технологических условиях. Для многоразового фильтра из нержавеющей стали это означает гораздо больше, чем просто выпуск партии одноразовых мембран. Это означает элемент, металлургические свойства сплава 316L которого сертифицированы (углерод ≤ 0,03%, молибден 2,00–3,00%), структура пор которого подтверждена испытанием точки пузырька в смоченном состоянии (wet bubble point test) в пределах определенного диапазона давления — обычно 0,3–2,5 bar (30–250 kPa; 4–36 psi) для спеченных фильтров с тонкостью фильтрации 2–20 μm — а контактирующие со средой поверхности имеют электрополированную отделку шероховатостью Ra 0,4–0,8 μm. В этой статье специалисты по обеспечению качества (QA), валидации и технологическим процессам в фармацевтической отрасли ознакомятся с пятью столпами валидации металлических фильтров: нормативно-правовой базой, сертификатами на материалы, испытаниями на целостность, данными о тонкости фильтрации и пакетом документации DQ/IQ/OQ/PQ.

Почему валидация важна для металлических фильтров в фармацевтическом производстве

Регулирующие органы рассматривают фильтрацию как критический этап технологического процесса. Стандарты FDA 21 CFR Part 210 и 211 требуют, чтобы лекарственные средства производились в условиях, обеспечивающих их подлинность, дозировку, качество и чистоту, и однозначно относят фильтрацию к надлежащей производственной практике (GMP). Приложение 1 к руководству EU GMP (EU GMP Annex 1) в редакции 2022 года ужесточило требования к контролю загрязнений: использование каждого фильтра в процессе должно быть обосновано, подтверждено его соответствие назначению и подкреплено документальными доказательствами. Фармакопея США (USP) дополняет требования к качеству продукции в таких главах, как <788> (Механические включения в инъекционных лекарственных формах) и <665> (Материалы конструкции): фильтр сам по себе не должен становиться источником механических частиц, экстрагируемых веществ или загрязнений.

Для одноразовой мембраны понятие «валидированный фильтр» во многом синонимично выпуску партии производителем — документированная тонкость фильтрации, коррелирующее неразрушающее испытание на целостность и однократное использование. Для многоразового металлического элемента ситуация иная и в некотором смысле более требовательная. Ожидается, что фильтр выдержит годы службы, десятки или сотни циклов очистки, многократную стерилизацию паром и воздействие агрессивных химикатов, сохраняя при этом работоспособность на подтвержденном уровне. Поэтому валидация должна охватывать весь жизненный цикл: материал, из которого он изготовлен, подтверждение целостности после каждой очистки и стерилизации, сам процесс очистки и момент вывода элемента из эксплуатации. Вот почему фармацевтический покупатель должен оценивать поставщика металлических фильтров по документации в той же степени, что и по самому оборудованию.

Сертификаты на материалы: основа прослеживаемости

Первым и наиболее фундаментальным валидационным документом для любого фильтра из нержавеющей стали является заводской сертификат на металл (mill certificate), связывающий материал с конкретной плавкой.

Сертификаты EN 10204 3.1 и 3.2

Стандарт EN 10204 определяет типы инспекционных документов, сопровождающих металлические изделия. Два типа, имеющие значение в фармацевтической фильтрации, — это 3.1 и 3.2. Сертификат EN 10204 3.1 выдается производителем и подтверждает, что поставляемая продукция соответствует требованиям заказа, с приложением результатов проведенных испытаний. Сертификат 3.2 идет на шаг дальше: он заверяется стороной, независимой от производителя, как правило, уполномоченным органом или инспектором, назначенным покупателем. Для критически важных фармацевтических применений многие отделы QA требуют наличия сертификата 3.2 на контактирующий со средой сплав и 3.1 на готовый фильтрующий элемент.

Химический состав 316L, выдерживающий нагрузки

Буква «L» в марке 316L означает низкое содержание углерода (low carbon) — максимум 0,03%, что предотвращает сенсибилизацию и выпадение карбидов при сварке и высокотемпературной обработке, являясь обязательным условием коррозионной стойкости в средах CIP/SIP. Содержание молибдена (2,00–3,00%) обеспечивает стойкость 316L к питтинговой и щелевой коррозии в хлоридсодержащих средах. Напротив, нержавеющая сталь марки 304 не имеет спецификации по молибдену и допускает более высокое содержание углерода, что делает ее пригодной для менее агрессивных условий работы, но плохим выбором для многократного воздействия горячих хлоридов и кислотных режимов очистки. В сертификате должен быть указан полный ковшовый анализ: углерод, марганец, фосфор, сера, кремний, хром, никель и молибден. Мы более подробно сравниваем эти два сплава в нашем руководстве по коррозионной стойкости проволочной сетки из стали 304 и 316.

Обработка поверхности

Сертификат подтверждает марку металла, а обработка поверхности определяет его поведение при контакте с продуктом. Электрополировка удаляет наклепанный слой, микрозаусенцы и въевшиеся загрязнения, оставшиеся после волочения и ткачества, оставляя гладкую, обогащенную хромом поверхность, которая устойчива к налипанию и гораздо легче очищается. Для применения в фармацевтической промышленности указывайте электрополированную поверхность в диапазоне Ra 0.4–0.8 μm для контактирующих со средой поверхностей — и требуйте от поставщика указывать измеренное значение шероховатости в сертификате, вместо того чтобы соглашаться на стандартную формулировку «электрополированная».

Прослеживаемость по номеру плавки

Прослеживаемость по номеру плавки связывает каждую катушку проволоки, партию тканой сетки и готовый элемент с конкретной плавкой стали. Если в ходе QA-расследования потребуется определить, повлиял ли дефект сырья на партию элементов, именно номер плавки позволит получить точный ответ. Поставщик, способный проследить путь элемента от плавки через сертификат до готового фильтра, обеспечивает ту цепочку прослеживаемости, которую ожидают регулирующие органы и протоколы валидации.

Испытания металлических фильтров на целостность

Испытание на целостность — это комплекс неразрушающих методов контроля, подтверждающих физическую целостность фильтра: отсутствие трещин, разрывов, пор, не соответствующих спецификации, а также утечек в уплотнениях и сварных швах. Для мембран результаты испытаний на целостность соотносятся с эффективностью удержания бактерий в процессе квалификации. Для спеченного металла и тканой сетки действуют те же физические законы, но с одной оговоркой: корреляция с эффективностью стерилизующей фильтрации обычно не является целью. Испытание проводится для подтверждения того, что элемент структурно целостен и соответствует своей спецификации.

Испытание на точку пузырька

Точка пузырька — это давление, при котором первая непрерывная струя пузырьков газа выходит из наибольшей смоченной поры. Элемент смачивается жидкостью с известным поверхностным натяжением, давление газа подается медленно, и оператор фиксирует первую стабильную струю пузырьков. Поскольку давление точки пузырька обратно пропорционально диаметру поры, измеренное значение точки пузырька выше минимального порогового значения доказывает, что ни одна пора не превышает заданный размер.

Для смоченных спеченных элементов из 316L значения появления первого пузырька обычно находятся в диапазоне от 0,3 до 2,5 бар (30–250 кПа; 4–36 psi) в зависимости от номинального размера пор — элемент с номиналом фильтрации 2 мкм пузырится при более высоком давлении, чем элемент с номиналом 20 мкм. Точный диапазон зависит от смачивающей жидкости; многие пользователи металлических фильтров используют для смачивания поверхностно-активное вещество или смесь воды и изопропанола для получения воспроизводимых показаний. KAIFIL публикует рекомендуемые испытательные жидкости и минимальные значения точки пузырька для каждого спеченный металлический фильтрующий элемент номинал, чтобы отделы контроля качества могли установить собственные пределы приемки.

Тест прямого потока / диффузионный тест

При давлении ниже точки пузырька газ все еще может проходить через смоченный фильтр путем диффузии: он растворяется в смачивающей жидкости с одной стороны и выходит из раствора с другой. Скорость диффузии (прямого потока) пропорциональна общей открытой смоченной площади и структуре пор. Поврежденный элемент с увеличенными порами показывает заметно более высокий прямой поток при том же испытательном давлении. Этот тест более чувствителен, чем определение точки пузырька, для обнаружения постепенных повреждений, поэтому данный метод обычно является предпочтительным для картриджей большой площади.

Испытание на удержание давления

Испытание на удержание давления является разновидностью этого метода: в системе создается давление до заданного значения ниже точки пузырька, система изолируется, и измеряется падение давления за фиксированный промежуток времени. Быстрое падение указывает на наличие пути утечки. Этот метод прост, быстр и идеально подходит для регулярных проверок после CIP и после SIP, особенно на дыхательных фильтрах и корпусах.

Когда требуется испытание на целостность?

Для мембранной фильтрации стерилизующего класса испытание на целостность до и после каждого использования на практике является обязательным в соответствии с Annex 1. Для металлических фильтров, используемых в качестве фильтров предварительной очистки, дыхательных фильтров или фильтров тонкой очистки в точке использования, испытание на целостность требуется, когда фильтр выполняет заявленную критическую функцию — например, стерильный дыхательный фильтр на ферментере или накопительном резервуаре — и рекомендуется на плановой основе в остальных случаях, обычно после каждой очистки и через определенные интервалы во время эксплуатации. Элемент, не прошедший испытание на точку пузырька, свидетельствует о том, что очистка или обращение повредили его; его необходимо повторно очистить, отремонтировать или заменить. Поскольку металлические фильтры очищаются, а не утилизируются, испытание на целостность после очистки — это то, что делает их повторное использование обоснованным.

Рейтинг фильтрации и валидационные данные

Определение рейтинга фильтра — более тонкий процесс, чем простое указание размера в микронах. Абсолютный рейтинг означает, что фильтр задерживает практически все частицы крупнее номинального размера в определенных условиях испытаний, что обычно подтверждается тестом с использованием известного загрязнителя. Номинальный рейтинг является статистическим и обычно предполагает удержание заявленного процента частиц — часто 90–98% — указанного размера. В фармацевтической документации абсолютные рейтинги имеют решающее значение, поскольку их можно обосновать в протоколе.

Пятислойная спеченная сетка — два защитных слоя из грубой сетки, центральный слой точного плетения и два опорных слоя, соединенные в единую структуру — обеспечивает сплаву механическую прочность, необходимую для изготовления картриджей, дисков и элементов, сохраняя при этом плотную, воспроизводимую структуру пор. Стандартные рейтинги для фармацевтической пятислойной спеченной сетки фильтрующей среды составляют от приблизительно 2 μm до 20 μm. Это ставит спеченный металл точно в сегмент предварительной фильтрации и удаления твердых частиц перед финальной мембраной стерилизующего класса.

Что касается удержания бактерий: элемент из спеченного металла обычно не предназначен для жидкостной фильтрации стерилизующего класса так, как мембрана с номиналом 0.2 μm, поскольку стандарт испытания бактериальной нагрузкой — удержание Brevundimonas diminuta при ≥ 10^7 cfu/cm² — является парадигмой мембранной фильтрации. Тем не менее, металлические фильтры играют важную роль в биофармацевтике: стерильный дыхательный газ, сжатый воздух, растворители и агрессивные химикаты, а также предварительная фильтрация для защиты финальной мембраны. Если для металлического элемента заявляется удержание бактерий, поставщик должен предоставить данные испытаний и соответствующий тест на целостность, а покупателю следует относиться к этому заявлению с той же строгостью, что и к заявлениям по мембранам.

Две главы USP определяют требования к качеству продукции. USP <788> устанавливает пределы содержания механических включений в инъекционных препаратах; фильтр, выделяющий частицы — из-за коррозии, миграции фильтрующей среды или некачественных сварных швов — препятствует соблюдению требований. USP <665> касается конструкционных материалов и требований к очищаемости компонентов, используемых в производстве лекарственных средств; хотя она написана для полимерных компонентов, ее логика — сертифицированные материалы, контролируемые поверхности и доказанная очищаемость — это именно тот стандарт, которому соответствует документированный элемент из 316L с электрополированными поверхностями. В отличие от полимера, хорошо пассивированный фильтр из 316L не имеет значимого профиля экстрагируемых веществ, что является одной из причин, почему металлические фильтры остаются привлекательными для растворителей, горячих и других агрессивных сред.

Пакет документации и квалификация: DQ/IQ/OQ/PQ

Валидация фильтрационной установки проходит по классической четырехэтапной схеме. Квалификация проекта (DQ) подтверждает, что выбранный фильтр соответствует технологическим требованиям: правильный рейтинг фильтрации, правильный материал и чистота обработки поверхности, правильный корпус, а также требуемая пропускная способность и выдерживаемое давление. Квалификация монтажа (IQ) документирует, что фильтр и корпус установлены правильно, а эксплуатационная документация на оборудование укомплектована. Квалификация функционирования (OQ) предусматривает запуск фильтра в определенных условиях для демонстрации его работы в соответствии с проектом, включая процедуру испытания на целостность и допустимые пределы. Квалификация эксплуатационных характеристик (PQ) подтверждает стабильную работу в реальных технологических условиях в течение длительного времени.

Отличие металлических фильтров заключается в цикле повторной валидации. Валидация очистки доказывает, что процедура CIP воспроизводимо удаляет остатки продукта без ухудшения характеристик элемента, и она должна включать доказательства того, что целостность сохраняется после очистки. CIP для спеченных элементов 316L обычно включает щелочную промывку (например, 0,5–1% NaOH), за которой следуют кислотные промывки (азотной или лимонной кислотой) и промывки высокочистой водой; стерилизация SIP паром при температуре 121–134°C является стандартной процедурой. Поскольку элемент предназначен для многократного использования, квалификационное досье должно определять количество циклов очистки и стерилизации, которое элемент способен выдержать, или план мониторинга — периодические проверки точки пузырька и перепада давления — для выявления износа до того, как он станет критическим. Разработанные KAIFIL фильтрующие картриджи из спеченной проволочной сетки и сопутствующие элементы рассчитаны на сотни циклов CIP/SIP при эксплуатации в пределах номинальных температур и перепадов давления.

Срок службы определяется не просто календарем, а фактическими показателями: ростом перепада давления на чистом фильтре, снижением точки пузырька, видимыми повреждениями фильтрующего материала или коррозией. Правильно организованная программа предусматривает повторную квалификацию элемента после определенного количества циклов или через установленный интервал, и обязательно после существенных изменений в технологическом процессе. Роль поставщика заключается в предоставлении базовых данных — сертификатов на материалы, габаритных чертежей, кривых расхода и рекомендуемых пределов испытаний на целостность, — которые делают возможной повторную валидацию. Чтобы подробнее узнать о конструкции спеченных сетчатых элементов и о том, почему важна структура слоев, читайте нашу статью о структуре и применении пятислойной спеченной сетки.

Спеченный металл против гофрированной нержавеющей стали и одноразовой мембраны

Гофрированный вариант из нержавеющей стали — гофрированный фильтрующий картридж , изготовленный из спеченного или тканого фильтрующего материала из нержавеющей стали, — представляет собой промежуточный вариант для высокопроизводительного удаления твердых частиц в тех случаях, когда одноразовая мембрана расходовалась бы слишком быстро. Мембрана остается стандартным решением для финишной стерилизующей фильтрации, а спеченный элемент служит «рабочей лошадкой», которая ее защищает.

Часто задаваемые вопросы

Требуется ли проверка целостности металлических фильтров? Да, во всех случаях, когда фильтр выполняет критически важную функцию — стерильный дыхательный фильтр, защитный предварительный фильтр для продукта или фильтр, выход из строя которого может ухудшить качество продукции. При критически важных условиях эксплуатации проверку проводят до и после использования; при обычном улавливании твердых частиц — после очистки и по установленному графику. Физические принципы испытаний такие же, как и для мембран: точка пузырька, диффузионный поток и удержание давления.

Что представляет собой сертификат EN 10204 3.1? Это инспекционный документ, выдаваемый производителем, в котором заявляется, что поставляемый материал соответствует требованиям заказа, с приложением результатов необходимых испытаний. Вариант 3.2 дополнительно включает независимую проверку третьей стороной. Для фармацевтического применения запрашивайте сертификат 3.1 на готовый элемент и рассмотрите возможность запроса 3.2 на контактирующий со средой сплав.

Можно ли автоклавировать фильтры из спеченной нержавеющей стали и подвергать их CIP-мойке? Да — это их главное преимущество перед одноразовыми мембранами. Спеченные элементы из 316L выдерживают многократное автоклавирование и SIP при температуре 121–134°C, а также щелочные и кислотные режимы CIP, при условии, что параметры очистки остаются в пределах рекомендованных поставщиком лимитов. Тестирование целостности после каждой очистки — это то, что делает повторное использование обоснованным.

Как часто необходимо проводить повторную квалификацию металлического фильтра? Фиксированного нормативного интервала не существует; решение принимается на основе оценки рисков и фактических данных. Типичные программы предусматривают повторную квалификацию после определенного количества циклов CIP/SIP, через установленный календарный интервал, а также после любых существенных изменений в технологическом процессе — и обязательно в тех случаях, когда мониторинг целостности или перепада давления показывает отклонения. Базовые данные поставщика — это то, что делает это возможным.

Обладают ли фильтры из нержавеющей стали абсолютным рейтингом фильтрации? Некоторые обладают. Абсолютный рейтинг фильтрации — это результат испытаний, а не свойство, и он зависит от метода тестирования. Пятислойные спеченные сетчатые элементы поставляются с подтвержденным абсолютным рейтингом в диапазоне 2–20 мкм; при более низких значениях заявляемые характеристики следует считать номинальными, если только поставщик не предоставит данные испытаний и коррелирующий тест на целостность.

Получите документацию, необходимую для валидации вашего фильтра

Выбор фильтрующего элемента — это лишь половина решения о покупке; вторая половина — это доказательства, которые позволят вашей группе валидации утвердить его. Запрашивая коммерческое предложение у KAIFIL, запросите сертификаты EN 10204 3.1, результаты измерений чистоты обработки поверхности, кривые расхода и рекомендуемые пределы испытаний на целостность для спеченных металлических фильтрующих элементов , которые вы укажете, — мы поставим их вместе с оборудованием. Для фармацевтического и химического применения, наши инженеры по фильтрации помогут вам подобрать рейтинг, обработку поверхности и пакет документации в соответствии с вашим технологическим процессом и требованиями регулирующих органов. Свяжитесь с KAIFIL сегодня, предоставив информацию о вашей сфере применения, и получите документированный пакет валидации вместе с коммерческим предложением.